A. AVANT LE TRAITEMENT OU AVANT LA GROSSESSE : DÉMARCHE PRÉVENTIVE

Une femme est enceinte. Si un traitement est nécessaire, comment envisager la thérapeutique maternelle la moins nocive pour l'enfant en fonction de son terme de grossesse?

OU :

Poser le problème de l'interaction possible de la pathologie et de la grossesse.
Choisir le médicament le mieux connu au cours de la grossesse. Ne pas sous traiter les femmes enceintes
Programmer les éléments de surveillance chez la mère et l'enfant.
 Assurer une bonne coordination des équipes prenant en charge la mère et l'enfant.

Une femme est traitée au long cours (cardiopathie, diabète, épilepsie, maladies rhumatismales, pathologie psychiatrique) et désire une grossesse. Comment envisager la thérapeutique maternelle efficace la moins nocive pour l'enfant ?

Si une modification du traitement est nécessaire, la programmer, si possible, avant le début de la grossesse et s'assurer du bon contrôle thérapeutique de la maladie. Envisager, si besoin, des mesures préventives : acide folique.

B. APRÈS LE DÉBUT DU TRAITEMENT : DÉMARCHE PROSPECTIVE

Une femme enceinte (et ne le sachant pas le plus souvent) a pris des médicaments

Quels sont les risques pour l'enfant ?

La décision est un acte médical

• Ne pas affoler : peu de médicaments justifient une décision d'interruption de grossesse.
• Tenir compte du contexte spécifique :
  • médical (y compris les habitudes : alcool, tabac)
  • gynéco-obstétrical
  • antécédents (personnels, familiaux, génétiques).
  • personnel (psychologique)
• Connaître précisément le traitement et son motif.
• Analyser les documents disponibles : pharmacologiques, embryologiques, épidémiologiques +/- interroger le cas échéant un centre d’information (Centre régional de Pharmacovigilance, Centre de renseignement sur les agents tératogènes…dont les coordonnées figurent dans le Vidal).

• Si le traitement est chronique, envisager la grossesse dans toute sa durée (cf. A)

C. APRÈS LA NAISSANCE : DÉMARCHE RÉTROSPECTIVE

Une femme donne naissance (ou le diagnostic anténatal visualise) à un enfant malformé et/ou ayant une pathologie néonatale non malformative. L'anamnèse obstétricale permet de retrouver une prise médicamenteuse. Quel est le lien possible entre l'exposition et la malformation et/ou la pathologie ?

• Obtenir un compte-rendu spécialisé de la malformation ou de la pathologie néonatale (déroulement de la grossesse, accouchement).
• Rechercher une cause non médicamenteuse: génétique, etc.
• Envisager une consultation spécialisée si besoin (conseil génétique..).
• Communiquer ce cas à un système d'enregistrement.

Médicaments

Risques tératogènes

Conduite à tenir

Indications : formes graves et rares de dermatoses résistant aux traitements classiques
Roaccutane® (isotrétinoïne).

Soriatane® (acitrétine)

• Roaccutane® : chez l'animal et en clinique, malformations prédominantes : système nerveux central, oreille externe et cœur.
• Soriatane® : beaucoup moins de données chez l'animal et en clinique : quelques malformations prédominantes au niveau du squelette.

 Grossesse : contre-indication absolue.

• Chez toute femme susceptible d'être enceinte, indication fermement pesée. Si le traitement est indispensable, une contraception doit être rigoureusement suivie et des mesures de prescription et de surveillance particulières doivent être prises.
• En cas d'exposition en début de grossesse, discussion d'interruption de grossesse justifiée.
• À l'arrêt du traitement :
• Roaccutane® : grossesse à éviter dans le mois suivant l’arrêt du traitement.
• Soriatane® : grossesse à éviter dans les 2 années suivant l’arrêt du traitement, en raison de l'accumulation tissulaire.

Médicaments

Risques tératogènes

Conduite à tenir

Lithium :
Neurolithium
Téralithe

• Malformation cardiaque dans environ 4 à 8 % des cas (communication interventriculaire, canal artériel et maladie d'Ebstein)

En cas de grossesse débutée sous lithium, il n'est plus légitime de conseiller systématiquement une interruption de grossesse chez une femme bien équilibrée.
En effet, un diagnostic anténatal est possible par une équipe spécialisée en échographie cardiaque fœtale à partir de la 20ème semaine d'aménorrhée.

Certains antiépileptiques :
Dépakine(valproate de sodium),
Tégrétol(carbamazépine)

• Anomalie de fermeture du tube neural (AFTN) (spina bifida, myéloméningocèle) : 1 % à 2% des cas (1 ‰ dans la population générale en France) pour le valproate de sodium ;
• ce risque semble équivalent pour la carbamazépine.
• de plus, des anomalies des membres, du cœur, du système urogénital et de la face sont rapportées avec le valproate de sodium. Des posologies élevées et une polythérapie sont des facteurs de risque.

• Sans preuve d’efficacité, proposition de prévention de survenue d'AFTN par acide folique, 2 mois avant et 2 mois après la conception, sans dépasser 5 mg/24 h,
• Malgré l'apport d'acide folique, diagnostic anténatal d'AFTN : échographies du tube neural, éventuellement alpha-fœtoprotéine maternelle sanguine +/- amniocentèse (acétyl-cholinestérase, alphafœto-protéine).

Anticoagulants oraux<

• “ Warfarin fetal syndrom ” dans 4 à 6 % des cas : dysmorphie faciale (os propres du nez hypoplasiques ou absents), hypoplasie des dernières phalanges des mains et des pieds, calcifications osseuses, atrésies des choanes inconstantes.
  Période à risque estimée entre 6 et 9 SA, voire 12 SA,
• Anomalies cérébrales dans environ 2 % des cas pour les expositions au cours des 2ème et/ou 3ème trimestres (hydrocéphalies, microcéphalies, atrophie optique).

• Echographie du massif facial (os propres du nez), squelette, cerveau.
• IRM cérébrale fœtale en fonction de la période d’exposition et des résultats de l’échographie.
• Dès le diagnostic de la grossesse, relais par héparine pendant toute la grossesse si l’efficacité est comparable. Ce relais est impératif pour l’accouchement.

Anticancéreux, radiothérapie : les médicaments anticancéreux sont de nature chimique diverse et possèdent des mécanismes d’action différents ; leur incidence sur la grossesse est donc variable.
L’indication des anticancéreux et/ou de la radiothérapie pose le problème de l’évaluation du rapport bénéfice/risque qui ne peut être étudié qu’au cas par cas.

Risques fœtaux et/ou néonataux rapportés

Conduite à tenir Mère/Fœtus/Nouveau-né

Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)
Inhibiteurs de Cox2
(Célébrex)

• Toxicité de classe : concerne tous les AINS car ils sont tous inhibiteurs de synthèse des prostaglandines y compris l’aspirine à posologie anti-inflammatoire.
• Mort in utero, détresse respiratoire et insuffisance cardiaque droite néonatales par hypertension artérielle pulmonaire et fermeture prématurée du canal artériel.
• Oligoamnios, oligoanurie voire insuffisance rénale définitive chez le nouveau-né par toxicité rénale fœtale.
• Risque hémorragique : par modification de l'agrégation plaquettaire (aspirine).

• Contre-indication absolue dès le 6ème mois, même en prise brève et prévenir l’automédication : migraine, douleurs lombaires, soins dentaires, hémorroïdes, angine, sinusite, otite...
• Éviter toute prise chronique au 2e trimestre (même pour la spondylarthrite ankylosante).
• En dehors de ces situations obstétricales exceptionnelles, il n'y a aucune justification à prescrire ce type de médicament dangereux en cours de grossesse.

Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC : captopril, enalapril..).
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (losartan…).

• Toxicité de classe concernant tous ces médicaments: mécanisme d'action commun évoqué (hémo-dynamique)
• oligoamnios, oligoanurie, voire insuffisance rénale,
• quelques cas d'anomalies
   d'ossification des os du crâne

• Contre-indication aux 2ème et 3ème trimestre.
• En cas de grossesse chez une femme traitée: relais le plus tôt possible par un autre antihypertenseur (la diurèse fœtale commence vers la 10°-12° semaine de vie embryonnaire).

Antituberculeux inducteurs enzymatiques : rifampicine
Anticonvulsivants
inducteurs enzyma-tiques: phénobarbital, carbamazépine, primidone (métabolisée en partie en phénobarbital), phénytoïne

• Syndrome hémorragique précoce pendant le travail et/ou dans les 24 premières heures de vie par déficit en vit. K.
• Anomalies du bilan phospho-calcique par déficit en vit. D.
• Pour phénobarbital et primidone : somnolence, hypotonie, difficultés de succion et syndrome de sevrage non constant.

• Chez la mère : vit. K1 (20 mg/j) par voie buccale dans le dernier mois de grossesse et vitamine D, sous forme de vit. D2 : ergocalciférol 1000 à 1500 UI/j dans le dernier trimestre de la grossesse.
• Chez le nouveau-né : vit. K1 à la naissance (posologie enfant à risque).
• Pour phénobarbital et primidone dosages sur le sang de cordon.

Anticonvulsivants
non inducteurs enzymatiques hépatiques : acide valproïque (Dépakine)

• Non inducteur enzymatique (pas d'action sur le métabolisme des vit. D et K).
• Mais risque de thrombopénie, de diminution de l'agrégation plaquettaire, du fibrinogène et des facteurs de coagulation.

• Dosage du fibrinogène, TCK, numération plaquettaire chez la mère avant accouchement et chez le nouveau-né à la naissance. Éviter un accouchement traumatique.

Psychotropes-
A)Neuroleptiques. Phénothiazines : chlorpromazine (Largactil). Butyrophénones : halopéridol (Haldol)
B) Correcteurs anti-parkinsoniens souvent associés : trihéxyphénidyle (Artane), tropatépine (Lepticur).

• Syndrome extra-pyramidal mais clinique différente de celle de l’adulte : dystonie, rarement opisthotonos.
• Imprégnation atropinique pour les phénothiazines, majorée par les correcteurs anti-parkinsoniens : tachycardie, rétention urinaire, hyperexcitabilité. Rarement : retard d'émission du méconium, distension abdominale, syndrome du petit colon gauche.

• Pour tous les psychotropes : possibilité de prévenir ou de diminuer la toxicité chez le nouveau-né par une monothérapie quand elle est possible, ou une diminution des posologies maternelles, très progressive lors des deux derniers mois de grossesse, en évitant un arrêt brutal et sous couvert d’un soutien psychothérapique +++.
• Prévoir l’accueil du nouveau-né par l’équipe pédiatrique.

C) Antidépresseurs
1) Imiprimaniques : type clomipramine (Anafranil),

2) I.R.S : Inhibiteurs de recapture de la sérotonine
fluoxétine (Prozac) et dérivés

• Imipraminiques :
  • polypnée, cyanose voire détresse respiratoire sans anomalie de la radiographie pulmonaire.
• Troubles neurologiques quelquefois retardés (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, irritabilité), signes d’imprégnation pouvant être secondaire aux effets atropinique.

• IRS : Signes transitoires traduisant une imprégnation sérotoninergique ou un sevrage : tachypnée, trémulations, irritabilité, troubles du sommeil et respiratoires, difficulté d’alimentation….

• Pour fluoxétine (Prozac), prendre en compte la demi-vie d’élimination très longue du principe actif et de son métabolite.

D) Benzodiazépines :
1) groupe d'élimination lente, diazépam (Valium, Tranxène)
2) groupe d'élimination intermédiaire : oxazépam (Séresta)
E) Lithium

• Pauses respiratoires, hypotonie, hypothermie, difficultés de succion, mauvaise courbe pondérale, syndrome de sevrage possible (hyper-excitabilité).
• lithiémies maternelles et néonatales sont proches

• Eviter l'automédication maternelle par les benzodiazépines et éviter la prolongation des traitements.
• Surveiller fonction cardiaque, rénale et thyroidienne du nouveau-né

ß bloquants : acébutolol (Sectral)
 aténolol (Tenormine, Xaten)
labétalol (Trandate) métoprolol (Lopressor)
oxprenolol (Trasicor)
propranolol (Avlocardyl)...

Bon passage placentaire
Persistance du ß-bloquage plusieurs jours après la naissance. En général sans conséquence clinique majeure :

• hypoglycémie,
• bradycardie, rarement insuffisance cardiaque aiguë

• Prévoir l’accueil du nouveau-né par l’équipe pédiatrique.
• Surveillance des premiers jours : glycémie, rythme cardiaque