Comment éradiquer Helicobacter pylori?
Helicobacter pylori est une bactérie microaérophile, qui pose de difficiles problèmes d'éradication.
Ces difficultés sont liées à plusieurs problèmes:
- Diffusion mauvaise ou insuffisante au site de l'infection pour certains anti-biotiques;
- Inactivation ou réduction d'activité de certains antibiotiques en pH acide
- Capacité élevée de résistance microbienne;
- Croissance lente de la bactérie.
Les monothérapies antibiotiques obtiennent des taux d'éradication de 20 à 40 %. Les bithérapies (un antisécrétoire plus un antibiotique) donnent des taux d'éradication maximum de 60 %. Les trithérapies (association d'un anti-sécrétoire et de deux antibiotiques) permettent actuellement d'obtenir des taux d'éradication supérieurs ou égaux à 85 %.
Les trithérapies sont les seules qui doivent être recommandées aujourd'hui pour l'éradication d'Helicobacter pylori.
Le choix des molécules, les posologies et les durées de traitement autorisent de nombreuses combinaisons. Un traitement efficace devrait permettre d'obtenir des taux d'éradication élevés, de limiter l'apparition des résistances et d'utiliser des posologies en accord avec les CMI. Par ailleurs les schémas thé-rapeutiques doivent nécessairement être choisis en fonction des facilités d'ob-servance (nombre de prises et durée du traitement), des effets indésirables (fréquence et gravité) et du coût.
Les moyens thérapeutiques
Le traitement d'éradication repose sur l'association d'un antisécrétoire et de deux antibiotiques administrés per os.
* Les antisécrétoires sont nécessaires à l'action des antibiotiques dont l'activité diminue en milieu acide. L'effet des antibiotiques est d'autant meilleur que le pH intragastrique est proche de 7,5. Cet objectif peut justifier l'utilisation des antisécrétoires les plus puissants (inhibiteur de la pompe à protons) et l'augmentation de leurs posologies.
Les IPP sont les antisécrétoires de référence. Utilisés seuls ils ne permettent pas d'éradiquer Helicobacter pylori. Ils ont une activité bactériostatique propre in-vitro dont les conséquences pratiques ne sont pas établies. Ils pourraient à eux seuls réduire l'inoculum bactérien antral et diminuer ainsi la sen-sibilité des tests diagnostiques directs.
Les études avec l'oméprazole sont les plus nombreuses. Les doses d'omépra-zole utilisées ont été généralement de 40 mg en deux prises. L'oméprazole semble pouvoir être remplacé par un autre IPP à double dose. L'intérêt de cette posologie double demande confirmation.
Les anti-H2 ont été moins étudiés dans les protocoles d'éradication mais sem-blent efficaces en association à deux antibiotiques. Pour eux aussi se pose le problème de la posologie la plus efficace. Le traitement par ranitidine 300 mg x 2 par jour est en cours d'évaluation.
* Les antibiotiques dont l'efficacité est démontrée sont l'amoxicilline, les nitroimidazolés, certains macrolides.
Helicobacter pylori est très sensible à l'amoxicilline (CMI 0,12 mg/l). Cette activité est améliorée d'un facteur de 10 à 20 pour un pH intragastrique pas-sant de 5,5 à 7,5. Il n'a jamais été décrit de résistance à cette molécule. La posologie recommandée est de deux grammes par jour en deux prises.
Les nitroimidazolés sont sécrétés activement au niveau de la muqueuse avec des concentrations élevées dans le mucus. Leur activité est peu influencée par les modifications de pH. La résistance d'Helicobacter pylori est élevée dépassant en France 30 %, favorisée par les traitements antérieurs. La posologie la plus évaluée est de 1 gramme par jour en deux prises. Les imidazolés utilisables sont le métronidazole et le tinidazole.
La clarithromycine est le seul macrolide réellement évalué. Sa diffusion tissulaire est bonne. Les posologies efficaces pour l'éradication d'Helicobacter pylori et utilisées dans les essais contrôlés sont de 250 mg x 2/Jour et 500 mg x 2/jour. La résistance primaire atteint déjà en France 10% des souches isolées. Les doses faibles, quoique mieux tolérées, pourraient exposer à un risque d'émergence de résistance conduisant à recommander la posologie de 500 mg deux fois par jour.
Pour les antisécrétoires et les antibiotiques, les posologies ne tiennent pas compte, chez l'adulte, de la surface corporelle et/ou du poids du malade.
Les schémas thérapeutiques
Les schémas thérapeutiques tiennent compte de l'absence du bismuth sur le marché français. Ces choix sont rendus difficiles par la multiplicité des essais publiés de méthodologie très inégale et souvent réalisés sur de petits effectifs.
De nombreuses combinaisons en terme de posologie et de durée de traitement ont été comparées.
Des éradications supérieures à 90 % sont obtenues avec les deux schémas suivants:
- IPP + amoxicilline + clarithromycine
- IPP + métronidazole + clarithromycine.
Un troisième schéma associant IPP, amoxicilline et métronidazole est une alternative efficace, notamment en cas de résistance élevée à la clarithromycine. Les schémas proposés ne sont qu'indicatifs ; ils sont évolutifs.
Les traitements, initialement poursuivis pendant 14 jours, peuvent désormais, sur la base des essais les plus récents, être réduits à une durée d'une semaine sans diminuer les taux d'éradication. L'intérêt du traitement court réside dans une meilleure observance, un coût inférieur et des conséquences écologiques réduites. Des études devront être menées pour savoir Si la trithérapie d'éradication d'Helicobacter pylori dispense du traitement antisécrétoire complémentaire pour la cicatrisation de l'ulcère.
L'efficacité des schémas thérapeutiques proposés dépend en pratique de l'observance au traitement et des résistances bactériennes.
1) l'observance thérapeutique est d'autant meilleure que le traitement est bref et le nombre de prises faibles. Mais en cas de posologie faible et de durée brève de traitement les oublis de prise auront des conséquences directes sur le taux d'éradication. Ainsi le taux d'éradication d'une trithérapie devient inférieur à 70 % Si les patients prennent moins des deux tiers des doses prescrites. L'observance est aussi diminuée en cas d'effets indésirables. Les effets secondaires des traitements sont fréquents mais généralement bénins. Les imidazolés et la clarithromycine peuvent entraîner des troubles digestifs (douleurs, diarrhées), dose-dépendants. Ils ont été notés dans certaines études chez 40 % des patients. Ces antibiotiques peuvent entraîner l'apparition d'un goût métal-lique notamment en cas de posologie élevée. Il est donc indispensable d'informer le patient des modalités, des contraintes et des risques du traitement et d'insister sur la nécessité d'une bonne observance.
2) La résistance bactérienne est clairement impliquée dans les échecs. Les taux d'éradication sont réduits à 60% pour les infections à Helicobacter pylori résistantes aux imidazolés lors d'utilisation de schémas les comportant, y com-pris en trithérapie. Il est rapporté qu'une souche résistante aux macrolides est observée dans deux tiers des cas des échecs de traitement comportant la clan-thromycine. Une résistance concomitante aux macrolides et aux imidazolés est rare (5% des souches résistantes). Les trithérapies proposées restent aujour- d’hui suffisamment efficaces pour ne pas nécessiter d'antibiogramme lors des prescriptions de première intention.
La résistance aux macrolides et aux imidazolés tend à augmenter. Il est indis-pensable de surveiller la distribution de la résistance au sein des souches d'Helicobacter pylori. Cet objectif peut-être une des indications du diagnostic microbiologique.
Éléments de stratégie en cas d'échec de l'éradication d'Helicobacter pylori après une première séquence thérapeutique.
Il convient de rappeler que l'éradication une fois obtenue est considérée comme quasi définitive en l'état actuel de l'épidémiologie d'Helicobacter pylori chez l'adulte, l'incidence annuelle de la réinfestation étant inférieure à 1%.
Le principe d'une deuxième séquence thérapeutique est légitime Si l'indication d'éradication est toujours posée et l'échec bactériologique parfaitement documenté.
Une mauvaise observance du premier traitement doit être détectée en premier lieu par l'interrogatoire. Dans ce cas la deuxième Séquence thérapeutique ne sera différente de la première que pour obtenir une meilleure observance.br>
Si la trithérapie a été correctement réalisée, la résistance bactérienne doit être incriminée dans l'échec. Dans ce cas deux attitudes thérapeutiques peuvent se discuter:
- Changement de schéma remplaçant l'antibiotique probablement concerné par la résistance (clarithromycine versus imidazole),
- Diagnostic microbiologique et adaptation antibiotique selon les données de l'antibiogramme. Cette attitude est à privilégier en situation de prévalence importante de la résistance.
Le principe d'une troisième séquence thérapeutique à visée d'éradication d'Helicobacter pylori paraît actuellement illégitime.
Perspectives
Le problème majeur sera celui de l'émergence des résistances. Il est nécessaire de mettre en place un réseau d'observatoires régionaux épidémiologiques et bactériologiques évaluant l'évolutivité de la sensibilité des souches d'Helicobacter pylori.
Parallèlement il faudra inciter au respect des indications et vérifier l'impact des recommandations thérapeutiques.
A moyen terme, la mise au point d'un vaccin devrait permettre à l'échelle individuelle de générer des défenses immunitaires empêchant les conséquences pathologiques de la contamination par Helicobacter pylori. A l'échelle d'une population, il permettrait d'espérer la disparition du germe puisque le réservoir est exclusivement humain.
Conclusions
L'éradication d'Helicobacter pylori repose aujourd'hui sur un traitement de sept jours par un antisécrétoire associé à deux antibiotiques choisis parmi amoxicilline, imidazolé, clarithromycine.
La compréhension des buts et des contraintes de cette thérapeutique par le malade est capitale. Elle dépend directement de la conviction du prescripteur et de la qualité de la prise en charge par le gastroentérologue et le médecin généraliste. La pérennisation de l'efficacité de l'éradication d'Helicobacter pylori dépendra du respect des indications, du bon usage global des antibio-tiques et de l'évolution des résistances.
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