Staff de médecine interne

Monsieur F, 56 ans
Cadre commercial
AT depuis 2 ans         
3 filles

HDM :

• 83 : népliropathie glomérulaire non étiquettée
• 93 : dialyse
• érysipèles : 83 84 86 => Clamoxyl 500 mg/j en préventif pendant un an
• nouvelle récidive en 87 => Extencilline / 3 semaine pendant deux ans

02/97 : septicémie à Streptocoque B agalactiae associée à une diarrhée

• pas de porte d'entrée
• amoxicilline aminoside
• ETT: IM et HVG concentrique

03/97 : syndrome confusionnel / décompensation cardiaque globale / fièvre

• passage en Réa 48 heures, régression sous C3G aminoside puis C3G fluoroquinolone
• sans porte d'entrée retrouvée
• myélome stade 1

par ailleurs :

• mère décédée à 78 ans : syndrome démentiel et Pace-Maker
• acroparesthésies lors d'épisodes fébriles dans l'enfance
• néphropathie glomérulaire avec IR terminale à 50 ans
• insuffisance cardiaque avec IM et cardiomyopathie hypertrophique
• angiokératomes
• cornée verticillée et dépôts sous-capsulaires cristalliniens bilatéraux
• atteinte neurologique centrale avec :

> amnésie antérograde, trouble de la concentration et du raisonnement, perte de l'inhibition sociale, baisse de l'efficience professionnelle, apragmatisme, euphorie inappropriée.

> hémisyndrome cérébelleux droit discret, avec une démarche ébrieuse.

> IRM : hypersignaux sus et sous tentoriels prédominant en hémisphérique postérieur.

> angio-IRM : dolicho-vaisseaux avec aspect en parapluie des terminaisons carotidiennes et dilatation importante du tronc basilaire.

=> maladie de Fabry avec alpha-galactosidase A effondrée

04/97 : OAP/ fiévre/ diarrhée

• C3G aminoside

11/97: toux productive et fièvre résistante à l'Augmentin

• hémoculture à Streptocoque B agalactiae id à celui de 02/97
• ETO : endocardite de la grande valve mitrale
• amoxicilline aminoside puis extencilline 2.4 MUI IM/3 semaines

Depuis, pas de nouveaux épisodes infectieux, mais persistence de diarrhées.

Examens réalisés dans le service :

• coloscopie : aspect pétéchial du colon droit et du caecum, diverticulose non compliquée
• FOGD : gastrite flindique petéchiale, antrite érythémateuse, duodénite à gros plis
• vidange gastriqueisotonique : transit des solides normal, ralentissement du transit des liquides
• examen des selles ne retrouve pas de malabsorption

MALADIE DE FABRY

• erreur innée du catabolisme des glycosphingolipides (GS), décrit la première fois en 1898
• diminution de l'activité d'une enzyme lysosomale :
  alpha-galactosidase A
• transmission liée à l'X, le gène étant localisé en Xq22
• gène séquencé en 1986
• lésions moléculaires très hétérogènes ; pas de corrélation phénotype / génotype
• hommes hémizygotes ont les formes les plus sévères
• femmes transmettent la maladie, et ont des formes atténuées (inactivation de l'X)
• accumulation de glycosphingolipides : globotrioaosylcéramide, galabiosylcéramide, Ag du groupe B

physiopathologie :

• synthèse par les hépatocytes de GS, qui sont sécrétés dans la circulation au sein des fractions HDL et LDL (pas de dépots hépatiques) ; accumulation dans l'endothélium et fibres musculaires lisses des vaisseaux par endocytose.
• synthèse dans la moelle osseuse de GS, incorporés dans la membrane des cellules sanguines ; en particulier le globoside, qui est catalysé en globotriaosylcéramide lors de la mort des érythrocytes; relarguer dans la circulation, ce-dernier est incorporé aux HDL et LDL
• sujets de groupe A ou AB ont des formes plus sévères car ils accumulent en plus le GS B
• enfin, au niveau de la cornée (avasculaire), du système nerveux central (barrière hémato-méningée) : accumulation intra-lysosomale

=> la quantité de dépots dans un tissu, est fonction du :

• du taux d'accumulation à partir de la circulation
• de la quantité produite par les lysosomes de l'organe en question
• des possibilités d'excrétion
• du groupe ABO
• de l'activité résiduelle de l'alpha-galactosidase

- événement majeur : dépot au niveau de l'endothélium vasculaire: ischémie et infarctus

- manifestations cliniques variées :

1/ Forme sévère : hemizygote

• douleur : crises douloureuses des extrêmités, abdominale, favorisées par le stress, les changements de température et d'humidité, les infections ; paresthésies plus ou moins permanentes des extrémités ; diminution avec l'âge de ces manifestations.
• lésions cutanées : angiokératomes symétriques, entre ombilic et les genoux, également au niveau des muqueuses ; hypo- ou anhydrose
• coeur : IM et prolapsus mitral, cardiomyopathie hypertrophique, coronaropathie HTA
• cérébrovasculaire : AVC / AIT ischémiques +/- hémorragiques, anévrysmes, épilepsie, démence d'allure vasculaire
• rénale : protéinurie et dégradation progressive de la fonction glomérulaire et tubulaire ; étude du sédiment urinaire au microscope en lumière polarisée : dépots en croix de Maltes dans les cellules desquamées
• ophtalmologique : cornée dystrophique, dite verticillée (diagnostic differentiel avec les traitements au long cours par chloroquine ou amiodarone) ; cataracte sous-capsulaire ; atteinte vasculaire rétinienne et conjonctivale ; occlusion de l'artère centrale de rétine
• pulmonaire : bronchite chronique +/- syndrome obstructif
• lymphoedème des jambes, varices hémorroïdes, priapisme, diarrhée, achalasie, diverticulose jéjunale, anémie hémolytique, ostéonécrose, retard de croissance, pubertaire.

2/ Hémizygotes atypiques : forme cardiaque

• diagnostic est possible si l'on pense à rechercher une protéinurie, et sur l'histoire familiale
• activité enzymatique résiduelle

3/ Hétérozygote : mères transmettrices

• Dystrophie cornéenne : ± 70 %
• Angiokératome : ± 30 %
• Acroparenthèsies : <10 %
• Hypohidrose < 1%
• Atteinte cardiaque <1 %
• Atteinte neuro-centrale <1 %
• Insuffisance rénale < 1%

Intensité des signes très variables, fonction du phénomène de l'inactivation de l'X

TRAITEMENT

- douleurs : morphiniques, carbamazépine, diphénylhydantoïne

• pas de tabac

- discuter l'anticoagulation

• laser Argon sur les angiokératomes

- dialyse et transplantation rénale :

• permettent d'augmenter l'espérance de vie
• pas de récidive sur rein greffé, car l'alpha-galactosidase du rein greffé catabolise les GS endogènes
• ne pas utiliser le rein d'une apparenté hétérozygote, car progression en 5 ans vers une nouvelle IR terminale
• la transplantation ne permet pas de relarguer l'alpha-galactosidase dans la circulation générale et de cataboliser les dépots de GS de l'endothélium vasculaire du reste de l'organisme

- conseil génétique :

• tous les garçons d'un hémizygotes sont sains ; ses filles sont hétérozygotes
• parmi les enfants d'une femme hétérozygote, la moitié des garçons sont hémizygotes et la moitié des filles sont hétérozygotes
• diagnostic prénatal possible par les méthodes biochimiques, par la recherche de la mutation si elle est connue (diagnostic direct), par l'étude des polymorphismes de restriction intra-génique ou non (diagnostic indirect)

- transplantation de foie foetal : en cours d'évaluation

• dépletion des substrats de l'enzyme déficiente :
• plasmaphérèses : évaluation
• saignées : non, car elles augmentent la concentration plasmatiques de GS

- apport de l'enzyme défectueuse produite par génie génétique
(cellules eucaryotes : CHO)

• in vitro: études sur des cultures de fibroblastes cutanés de patients atteints : l'enzyme accède dans les cellules et catabolise les dépots de GS
• in vivo : 1970 : injection de plasma contenant de l'enzyme active-> pb de la faible durée de vie ; 1979 : injection de l'enzyme purifiée à partir du plasma ou de la rate-> enzyme extraite de la rate a une demi-vie plus longue (glycosilation différente)
• des essais ont déja débuté aux US, et vont bientôt commencer en France