Description de la pathologie


Les neurofibromatoses regroupent un certain nombre de maladies distinctes n'ayant en commun que certains signes cutanés : la présence de tâches pigmentaires et de tumeurs. Ce sont des syndromes neurocutanés au même titre que le syndrome de Sturge-Weber-Krabe, la sclérose tubéreuse de Bourneville, ou d'autres pharmatoses. Ce sont principalement des maladies génétiques à transmission autosomique dominante, dont deux gènes distincts ont particulièrement été identifiés, chacun à l'origine de deux entités cliniques distinctes : la neurofibromatose de type 1 et la neurofibromatose de type 2.

Depuis la conférence du National Institut of Health (NIH) de 1988, les critères de diagnostiques des neurofibromatoses de types 1 et 2 ont été précisés. Elles présentent des manifestations buccales. Cependant, il existe quatre autres types de neurofibromatoses qui sont pour certaines des variantes de ces deux types de neurofibromatoses.

Neurofibromatose de type 1 (NF1) ou neurofibromatose de Von Recklinghausen

La neurofibromatose de type 1 est la plus fréquente des maladies autosomiques dominantes avec une incidence d'environ 1 naissance pour 3000 à 3500. Elle représente 95 % des formes de neurofibromatoses. Sa prévalence est d'un individu pour 4000. Elle se transmet sur un mode autosomique dominant, sans prédilection ethnique. Sa pénétrance est quasi-complète à l'âge de 5 ans. Dans la moitié des cas, sa survenue est sporadique, les mutations spontanées étant fréquentes. La variation phénotypique est importante, même au sein d'une même famille. Sa morbidité et sa mortalité sont liées à la survenue de complications multisystémiques, de tumeurs cérébrales ou malignes des gaines nerveuses et de vasculopathies. Le gène muté dans la neurofibromatose de type 1 est un gène suppresseur de tumeur, car 5 % des patients atteints développent des tumeurs malignes.

Deux critères parmi sept sont nécessaires pour le diagnostic de la neurofibromatose de type 1.

La grande variabilité de l'expression clinique, les risques tumoraux et l'évolution totalement imprévisible de la maladie imposent un suivi régulier des sujets de type 1. Cette surveillance est principalement clinique et doit s'adapter à l'âge du patient afin de prendre en charge précocement les complications : difficultés d'apprentissage, gliome des voies optiques agressif, scoliose évolutive, hypertension artérielle (sténose de l'artère rénale, phéochromocytome), tumeur maligne...

Signes cliniques

L'affection est une neurocristopathie caractérisée par la survenue de tumeurs neurofibormateuses dans des organes d'origines ectodermiques, parfois accompagnées ou responsables de lésions mésodermiques. On observe des symptômes buccaux dans 4 à 7 % des cas. On note les différents signes cliniques :

- tâches café au lait : elles sont les premières manifestations cutanées de la neurofibromatose de type 1, et sont souvent congénitales (apparaissent rarement après l'âge de 2 ans). Leur répartition est aléatoire, les contours sont nets, leur teinte d'un marron plus ou moins foncé, et leurs diamètres varient de 0,5 à 50 centimètres. Histologiquement, elles se caractérisent par une forte hyperpigmentation en foyer dans la membrane basale, résultant d'une prolifération de terminaisons nerveuses engendrant une mélanose focale épidermique. Au cours de la vie adulte, ces tâches café au lait deviennent moins visibles, voire disparaissent.

- lentigines : ce sont des macules de 1 à 3 millimètres de diamètre qui siègent dans les plis axillaires, inguinaux et sous-mammaires. Elles peuvent toucher la nuque et l'espace sous-mentonnier. Elles apparaissent pour la plupart après la puberté.

- tumeurs bénignes nerveuses (neurofibromes) : les signes tumoraux cutanés et muqueux sont la présence de neurofibromes, associés parfois à une hypertrophie des structures osseuses sous-jacentes. Ils se développent dans le derme et l'épiderme et n'apparaissent qu'à la puberté. Leur taille est variable et en l'absence de traitement, ils peuvent atteindre une taille importante, en surface et en relief. Ils augmentent parfois en nombre et en taille pendant la grossesse. Ils peuvent être prurigineux au niveau cutané. Les neurofibromes buccaux peuvent êtres localisés à toutes les muqueuses de la cavité buccale, notamment au niveau lingual, où ils sont responsables de macroglossies, avec une augmentation des papilles fongiformes. Les dents peuvent êtres déplacées voire mobiles. Des troubles d'éruption, voire des inclusions peuvent survenir. Une hyperplasie gingivale est fréquemment présente sans qu'il soit possible d'affirmer un lien quelconque avec la maladie. Les neurofibromes sous-cutanées sont présents à l'âge adulte chez environ 20 % des malades et apparaissent avant la seconde enfance. Ils peuvent êtres diffus ou nodulaires.

- les nodules de Lish : ce sont de petits hamartomes iriens qui n'entraînent aucun trouble de la fonction visuelle. Leur taille et leur nombre augmentent avec l'âge. Ils sont quasiment pathognomoniques de l'affection.

- gliomes des voies optiques : c'est la tumeur intracérébrale la plus fréquente au cours de la neurofibromatose de type 1. Elle touche principalement le nerf et le chiasma optique et peut s'étendre le long des voies optiques. La recherche d'une neurofibromatose est indispensable après la découverte d'une telle affection.

- atteintes osseuses : elles sont associées aux signes cutanés et tumoraux. On note la présence possible de dysplasies des os longs, de dysplasies des ailes du sphénoïde, souvent d'origine congénitales et souvent accompagnées d'un neurofibrome plexiforme orbitaire, et de dysplasies vertébrales. Ces atteintes osseuses sont à l'origine de manifestations orthopédiques diverses : scolioses plus ou moins majeures, pseudarthroses, déformations osseuses.

A ces signes cliniques de la neurofibromatose de type 1, des manifestations et des complications neurologiques, ophtalmiques, gastro-intestinales, endocriniennes (phéochromocytome), rénales (troubles urinaires), artérielles et pulmonaires (difficultés respiratoires) peuvent êtres associées.

Des troubles nerveux aussi bien sensitifs que moteurs peuvent apparaître suite aux tumeurs, ou à des compressions nerveuses secondaires, et concerner l'ensemble de la sphère oro-faciale. Toutes les fonctions peuvent êtres entravées, et plus particulièrement la vision, la motilité oculaire, la mastication, l'audition et l'expression faciale.

Des complications cancéreuses peuvent survenir, notamment par l'apparition de tumeurs malignes des gaines nerveuses.

Diagnostic

Le diagnostic clinique se fait chez l'adulte en fonction du nombre de signes pathognomoniques associés. A travers l'IRM et le scanner, on peut effectuer un bilan d'extension des localisations cranio-faciales et corporelles.

Evolution et traitement

L'évolution est le plus souvent lente, par poussées évolutives, pendant la croissance, la puberté ou la grossesse. Une sarcomatisation à partir des éléments mésenchymateux des structures nerveuses (fibrosarcomes, schwannomes et mesenchynomes malins) survient rarement.

Pour les tumeurs bénignes, le traitement est chirurgical et dépend des troubles fonctionnels et esthétiques. Il est préférable d'attendre la fin de la croissance, afin d'éviter la survenue de récidives. Des asymétries faciales peuvent nécessiter la réalisation d'ostéotomies des maxillaires. Le problème se pose aussi pour les tumeurs bénignes cutanéo-muqueuses, dont l'exérèse nécessite par la suite une reconstruction. Les macules pigmentaires peuvent êtres traitées par le laser Yag.

En dehors du conseil génétique et du traitement des manifestations cutanées qui constituent la demande prioritaire des malades adultes, un suivi est nécessaire pour la détection précoce des complications de la neurofibromatose de type 1, dont beaucoup surviennent dans l'enfance

L'imprévisibilité de l'évolution de la neurofibromatose de type 1 et la survenue de complications ont un impact significatif sur la qualité de vie des malades.

L'espérance de vie des malades, par rapport à celle de la population générale, est réduite d'une dizaine d'années. Les troubles de l'apprentissage et le gliome des voies optiques constituent chez l'enfant les problèmes majeurs. Chez l'adulte, la complication la plus sérieuse est la tumeur maligne des gaines nerveuses. Les principales causes de décès sont les néoplasies et les vasculopathies, notamment les accidents vasculaires cérébraux.

La fertilité des patients est normale, mais des poussées de neurofibromes sont fréquentes au cours de la grossesse, ainsi que la survenue ou l'aggravation d'une hypertension artérielle.

Neurofibromatose de type 2 (NF2) ou neurofibromatose acoustique

La neurofobromatose de type 2 était anciennement dénommée neurofibromatose acoustique. Elle est beaucoup plus rare que celle de type 1 avec une incidence d'une naissance sur 33 000 à 40 000. Elle est caractérisée par des schwannomes vestibulaires bilatéraux (anciennement neurinomes de l'acoustique), des schwannomes d'autres nerfs crâniens et spinaux, et des méningiomes. Des manifestations buccales ont été décrites. Comme pour la neurofibromatose de type 1, le gène de la neurofibromatose de type 2 est un gène suppresseur de tumeur. La pénétrance du gène de la neurfofibromayose de type 2 est complète à l'âge de 60 ans et les mutations spontanées représentent environ 50 % des cas. Le diagnostic se fait suivant certains critères.

Les manifestations cutanées sont inconstantes et le plus souvent discrètes. Les tâches cafés au lait sont présentes dans environ la moitié des cas, et en moins grand nombre que pour le type 1, généralement au nombre de deux .Il n'y a pas de lentigines des plis et les tumeurs cutanéo-muqueuses, schwannomes et moins fréquemment neurofibromes, sont présentes chez environ 70 % des individus affectés. Elles sont peu nombreuses, moins d'une dizaine. Au niveau cutané, ces schwannomes ont l'aspect, soit de tumeurs sous-cutanées sensibles à la pression, soit, plus fréquemment, de zones d'épaississement cutané à peine surélevé, pigmentées, souvent pileuses. Il n'y a pas de neurofibromes plexiformes.

Les anomalies oculaires sont fréquentes. Soixante-dix pour cent des malades ont une cataracte juvénile postérieure. Beaucoup plus rarement sont détectés des hamartomes rétiniens. Les nodules de Lisch sont absents. Les schwannomes vestibulaires sont quasiment constants (90 % des cas). Le diagnostic en est généralement fait après 20 ans. Des méningiomes sont présents dans 50 % des cas. Des schwannomes du système nerveux central, d'autre localisations que vestibulaires, des épendymomes ou des neurofibromes spinaux sont fréquents. Les gliomes des voies optiques ne se retrouvent pas au cours de la neurofibromatose de type 2.

Le pronostic de la neurofibromatose de type 2 est faible, avec une espérance de vie de l'ordre de 50 ans. Trois phénotypes de gravité faible, moyenne ou sévère sont décrits. La sévérité du pronostique semble corrélée à la présence d'harmartomes rétiniens et de certaines mutations, et se retrouve au sein d'une même lignée familiale.

Le traitement des schwannomes vestibulaires dépend du retentissement fonctionnel, du nombre et de la taille des tumeurs et de l'âge du patient. Son but principal est de préserver la fonction auditive. Si la tumeur est à croissance lente et trop grande pour être excisée sans induire de surdité, une résection partielle ou abstention et surveillance seront préférées. Le traitement des autres tumeurs est similaire que pour les autres affections. La prise en charge est assurée au mieux par des centres spécialisés pluridisciplinaires où oto-rhino-laryngologistes, neurologues et neurochirurgiens coordonnent leur action pour traiter le malade.

Les neurofibromatoses constituent donc un ensemble hétérogène dont le classement nosologique de chaque cas est indispensable au suivi. Selon les types, le pronostic, les complications, le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique sont différents. Les centres multidisciplinaires de référence, avec leurs réseaux d'experts, sont les structures de choix d'accueil des malades.